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第55章 篇从他汀依赖到精准突破 高血脂新药改写治疗格局（第4页）

palisadeiii期试验中，25g与50gplozasiran组治疗10个月后，tg中位数分别降低80和78，显着优于安慰剂组的17（p＜0001），且急性胰腺炎发生率降低，安全性良好[6]。

这表明plozasiran是fcs患者的首个靶向治疗药物，填补了该领域的治疗空白。

，！

2新型注射类药物：从降脂到心血管结局的全面保护注射制剂通过优化递送方式或作用靶点，在强化降脂的同时，聚焦心血管高危人群的事件预防。

21csl112：apoa-i输注增强胆固醇逆转运载脂蛋白a-i（apoa-i）是hdl的主要成分，介导胆固醇逆转运（rct），具有抗炎、稳定斑块作用[7]。

csl112是富含apoa-i的血浆制剂，通过增强rct减少斑块脂质负荷。

aegis-iiiii期试验纳入急性心梗合并多支病变患者，虽90天主要复合终点无显着差异，但亚组分析显示基线ldl-c＞100gdl的高血脂患者，csl112组1年主要心血管不良事件（ace）风险低于安慰剂组（34vs39），1型心梗发生率降低[8]。

提示其在高血脂合并急性冠脉综合征患者中可能存在心血管保护价值。

22依洛尤单抗在肥胖人群中的疗效差异化pcsk9抑制剂通过阻止ldl受体降解降低ldl-c，依洛尤单抗已被证实可降低ascvd风险[9]。

fourier试验亚组分析显示，安慰剂组ace风险随bi升高而增加；依洛尤单抗治疗的bi≥35kg2患者ldl-c降幅达53，bi＞30kg2患者ace风险降低更显着[10]。

这提示肥胖（尤其是2-3级肥胖）的ascvd患者可能从依洛尤单抗中获益更多，为体重相关血脂异常提供优化策略。

3口服类创新药物：提升依从性的便捷化治疗口服药物通过突破生物利用度瓶颈，为需长期治疗的患者提供更便捷的选择，尤其关注他汀不耐受人群。

31enlicitide（k-0616）：口服pcsk9抑制的突破性进展pcsk9抑制剂传统为注射剂型，患者依从性受限。

enlicitide是一种口服环肽类pcsk9抑制剂，通过模拟抗体结合域抑制pcsk9与ldl受体的相互作用。

ralreefhefh和ralreefaddon两项iii期试验证实，其在杂合子家族性高胆固醇血症（hefh）及他汀治疗不达标的患者中显着降低ldl-c，且安全性良好[11]。

作为全球首个iii期成功的口服pcsk9抑制剂，它有望颠覆传统给药模式，解决注射恐惧导致的治疗中断问题。

32贝派地酸：acl抑制为他汀不耐受者兜底atp-柠檬酸裂解酶（acl）是胆固醇合成上游关键酶，贝派地酸通过抑制acl减少胆固醇生成，与他汀无交叉不良反应[12]。

clear系列研究显示：他汀不耐受者单用贝派地酸可降低ldl-c214，联合依折麦布降幅达285；他汀基础上联合治疗可进一步降低ldl-c174-181[13-15]。

clear-outes试验更证实其可降低他汀不耐受高危患者的ace风险，成为该人群的重要替代方案。

4他汀类药物的基石地位与新型药物的协同价值他汀类药物仍是高血脂一线治疗：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等通过抑制hg-a还原酶，降低ldl-c30-50，显着降低ascvd一级及二级预防风险[16]。

但其肌肉毒性（发生率约5-10）、肝功能异常及他汀不耐受问题客观存在[17]。

新型药物并非替代他汀，而是形成互补：lbsiran与贝派地酸用于他汀加量不达标者；plozasiran专攻fcs等罕见病；enlicitide提升pcsk9抑制剂的可及性；依洛尤单抗强化肥胖高危人群保护。

临床需结合患者血脂谱、合并症、耐受性及经济因素，制定个体化方案。

5挑战与展望新型药物虽展现优势，但仍面临挑战：sirna药物长期安全性（如免疫原性）需长期随访；口服pcsk9抑制剂的长期心血管结局数据待补充；罕见病药物高昂成本可能限制普及。

未来研究应聚焦：1多靶点联合治疗的协同效应；2基于基因检测的精准选药；3真实世界疗效与安全性验证。

随着技术进步，长效化（半年年度给药）、多靶点（同时调控ldl-c与tg）、低成本化将成为研发方向，推动高血脂治疗从“达标管理”

迈向“结局改善”

。

结论小干扰rna、新型注射及口服创新药物的研发，为高血脂治疗提供了多元化策略。

lbsiran、plozasiran实现了血脂异常的精准靶向调控，csl112、依洛尤单抗拓展了心血管保护的边界，enlicitide、贝派地酸解决了依从性与耐受性难题。

在他汀类药物基础上，结合患者个体特征合理选用新型药物，将显着提升血脂控制率，降低心血管风险。

未来需通过更多临床转化研究，推动这些创新疗法从“试验数据”

走向“临床常规”

，最终实现高血脂管理的精准化与全程化。

参考文献（略）——仅供参考。

：（）血管清淤指南血脂养护日常方