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辅助生殖技术与遗传学诊断技术的飞速发展，为我们带来了植入前胚胎遗传学检测技术（Preimplaesting，PGT），在阻断罕见病等出生缺陷发生方面发挥着至关重要的作用。

PGT是一种检测胚胎遗传物质组成的方法，可用于单基因疾病（PGT-M）、染色体结构重排（PGT-SR）和非整倍体（PGT-A）的检测。

PGT可以在胚胎移植到母体之前对活检样本的单个或多个细胞进行活检，检测胚胎的遗传状态，进而选择性移植胚胎。

针对PGT-M，待检测的夫妻一方携带显性致病基因，或者夫妻双方都携带隐性基因，或者有特定遗传疾病家族史的夫妇，均为单基因疾病高风险妊娠夫妇。

这些夫妇通常是有生育力的，在自然受孕的情况下，通过脐血穿刺、羊膜腔穿刺或绒毛穿刺的方法获取胎儿的遗传情况，提高遗传异常的胎儿终止妊娠的可能性。

当已知遗传性疾病的可遗传性时，可通过辅助生殖治疗结合单基因植入前遗传检测（PGT-M），提供一种有效的替代传统方法的检测。

在这个过程中，体外受精产生的胚胎在移植到子宫前需接受活检和基因检测。

PGT-M技术发展的主要限制因素是从单个二倍体细胞中的微量DNA中检测到变异。

其DNA扩增失败（AF）、DNA污染、扩增偏移和等位基因脱扣（ADO）等风险增加与其微量DNA的局限性有关，这些风险都可能会影响检测结果的可靠性。

随着分子遗传学技术发展，单细胞扩增步骤实现了优化，通过结合致病位点和SNP位点连锁分析等方法，相应降低了漏检的风险。

然而，PGT-M需要为不同的夫妇开发个性化的实验方案，通常需要几周的准备时间。

随着检测技术的不断变革，检测范围更广、准确性和灵敏度更高，但微量样本的获取与检测之中的问题仍是PGT-M应用过程中的主要难点，如何安全地获取有效胚胎遗传性样本和如何准确地完成遗传性样本的筛查及诊断是PGT安全性和有效性的保障。

PGT技术自诞生以来，在染色体病、胚胎非整倍体检测、单基因遗传病等方面得到了广泛应用，在阻断异常染色体和致病基因的子代传递、降低流产和出生缺陷发生风险等方面显示出了广阔的应用前景。

其中主要利用PGT-M技术针对单基因病遗传病导致的出生缺陷进行一级防控。

PGT技术虽然不断完善，但胚胎存在嵌合体及检测技术局限性等问题仍不容忽视，因此行PGT辅助生殖技术的患者在妊娠中期仍然需要进行有创产前诊断以明确胎儿的遗传信息。

六、单基因病前沿技术进展

在临床和研究过程中，常规使用基因检测普遍提高了单基因病的诊断率，并揭示了许多罕见遗传病的遗传基础，但仍然大约有一半疑似单基因病的受检者未被诊断。

通过DNA测序进行检测但未诊断的个体主要分为两大类：①检出DNA序列上的变异或结构变异不完全符合其个体的表型（意义未明变异）；②利用外显子组测序技术在内的常规临床评估，未能发现任何候选变异或仅确定符合表型的隐性疾病的一个等位基因变异的患者。

因此，急需新的工具和技术来提供全面和准确的遗传变异调查，提高诊断率。

常规临床检测方法，如染色体微阵列（CMA）和外显子组测序，并不能提供人类遗传变异的完整图谱。

其中重复扩增、插入、缺失、重排等结构变异（SV）可能是许多未被检测到的致病性变异的原因，但使用现有的短读长高通量测序技术很难识别这些变异。

长读长测序（LRS）技术可以对天然DNA分子进行测序，可产生平均1000~100万碱基对长度的reads，同时还提供DNA甲基化信息，使检测SV的性能得到极大的改善。

然而，为全基因组分析测序生成足够的LRS数据的价格仍然昂贵，令人望而却步，这使得比较短读长高通量测序和长读长测序的研究具有极大挑战，并减缓了在临**应用的步伐。

专家提示

①对于曾生育明确单基因遗传病患儿的家庭，需明确其患儿的遗传病因后，再行产前诊断。

②遗传咨询门诊应了解各类遗传检测原理，因WES检测技术的局限性，对于基因组同源区域的较小缺失重复，或高GC区域等并不能很好地检出，对于地中海贫血、常染色体隐性遗传病（**A）、X染色体连锁隐性遗传病（DMD），等疾病应选择相应合适的技术来进行检测。

③产前检测的一个重要目的是进行基因诊断，以便遗传咨询时准确评估其复发风险和未来怀孕的检测选择。

然而即使WES在高度怀疑的候选基因之中检出变异，其检测结果也可能无法明确其变异的致病性。

更重要的是需向患者强调，阴性WES结果并不能排除受检者存在遗传病的可能。

④由于WES基因检测和分析的复杂性，其高度依赖于表型信息以及对应的遗传变异类型，产前检测的变异解读受到观察产前胎儿表型的限制。

因此对于胎儿产前WES的检测，临**不建议应用于妊娠早期或影像学结构正常的胎儿。