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第二 遗传代谢病筛查（第2页）

综上所述，在新生儿IMD的诊断中，质谱技术应该与二代测序技术相辅相成，通过结合临床症状，更快、更准确地诊断IMD，为患儿争取时间早诊断、早治疗，减少后遗症，提高疗效，并对患儿未来疾病的发生发展进行预测、随访及监测。

三、代谢病检测的前景

遗传代谢病的治疗现状已经今非昔比，治疗手段已经得到长足发展，常常可以用饮食限制、补充、分流、抑制、耗竭等治疗策略。

2002年，国外有一个遗传代谢病治疗现状的统计，在372种遗传代谢病中，有46种可以治愈，200种可以进行治疗，只有126种治疗无效。

也就是说，66%的遗传代谢病是可以治疗的。

因此对遗传代谢病进行及早筛查、及早诊断、及早治疗，可有效降低致残风险。

四、代谢病检测的内容

（一）氨基酸代谢缺陷

氨基酸在人体中具有极其重要的生理功能，是构成机体的重要物质，也是体内正常蛋白质的基本构成单位。

区别于糖类和脂肪等物质，氨基酸与生命活动有着密切的关系，其代谢过程出现紊乱会导致严重疾病，如高苯丙氨酸血症（Hyperphenylalaninemia，HPA），是最常见的常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病。

因肝脏苯丙氨酸羟化酶（Phenylalaninehydroxylase，PAH）缺乏或辅酶——四氢生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏，人体内苯丙氨酸（Phenylalanine，Phe）不能正常代谢，致使血苯丙氨酸浓度增高。

典型PAH缺乏型HPA临床特点为皮肤白皙、头发黄、全身和尿液有特殊的鼠臭味、不同程度智能发育障碍；BH4缺乏症除上述症状外主要表现为肌张力低下。

从新生儿筛查角度，时间是很重要的因素，大多数患氨基酸代谢疾病的新生儿，最初的氨基酸筛查是正常的，但随着饮食、蛋白质的合成和一些其他因素的影响，新生儿体内氨基酸浓度逐渐偏离正常值。

有些疾病在新生儿期可以临床观察发现，但是有些症状不明显，而且筛查结果会被新生儿饮食、样品收集时间和方法等诸多因素影响。

综合串联质谱和基因检测能达到较高的确诊率。

（二）有机酸代谢病

有机酸是氨基酸、脂肪酸、类固醇、碳水化合物或者某些药物在人体内代谢的中间产物。

由于其代谢途径中某种酶的基因突变和（或）功能缺陷，导致其中间代谢产物和旁路代谢产物异常蓄积，引起代谢性酸中毒及脑、肝、肾、心脏、骨髓等脏器功能损害。

除前体物质的蓄积外，旁路代谢产物增加，其他相关有机酸的产生亦随之增多。

如甲基丙二酸血症（MMA）、丙酸血症（PA），体内除甲基丙二酸、丙酸的蓄积外，合并3-羟基丙酸、丙酮酸及3-羟基丁酸的蓄积，造成线粒体能量合成功能下降。

异常的酸性代谢物蓄积于多脏器，可造成多系统损伤。

当感染、应激等诱因存在时，疾病可急性发作，分解代谢增强，异常酸性代谢物进一步增多，病情加剧。

有机酸在代谢过程中需与辅酶A结合成酰基辅酶A才能逐步代谢，酰基辅酶A与肉碱结合形成酰基肉碱，辅助有机酸排出。

因此有机酸血症病程中过多的有机酸可导致游离肉碱消耗，酰基肉碱累积。

鉴于有机酸血症在我国发病率较高，且部分有机酸血症有较好的治疗方法，故行新生儿有机酸血症筛查很有必要，可达到早诊断、早治疗、改善预后的目的。

目前用于新生儿有机酸血症筛查的技术主要是血MSMS筛查。

另外，基因二代测序技术亦可用于新生儿有机酸血症基因筛查。

新生儿血MSMS筛查主要通过检测干血滤纸片中酰基肉碱水平，进行有机酸血症筛查，特异性、敏感性及准确性均较高，且快速、高通量，适合大规模的新生儿群体筛查。

作为目前国内外新生儿有机酸血症筛查的主要方法，MSMS筛查经过20余年的应用，已经使数万例患儿得到早诊断及早治疗。

（三）脂肪酸氧化障碍

脂肪酸氧化代谢病（FattyAcidOxidationDisorders，FAOD）是脂肪酸进入线粒体或脂肪酸β氧化所需酶的功能障碍造成脂肪酸氧化受阻和功能障碍及中间代谢物蓄积的一组疾病。

美国、澳大利亚、德国、意大利等国家的总体患病率为114545~16033，我国筛查250万名新生儿，FAOD约为115382。

FAOD缺乏特异临床表现，累及多器官，包括肝脏、心肌、骨骼肌、脑和肾脏等，甚至会引发猝死。