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第二 遗传代谢病筛查（第4页）

然而，将罕见疾病的致病机制转化为治疗方法的速度远远落后于基础研究的速度。

制药工业传统上专注于小分子药物，但分子生物学的进步和我们对人类基因组的理解扩大了药物研发的范围，例如：基于蛋白质的治疗（蛋白质、肽和抗体）、反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNAs）、基因编辑疗法和细胞疗法等。

1.小分子药物：小分子是最成熟的疾病药物平台，由于其多种给药途径、控制剂量、稳定性、合成规模和商品成本普遍较低，作为治疗药物仍然具有吸引力。

新的筛选技术和合成化学、计算筛选和结构生物学的进步正使新型生物活性分子的发现和设计成为可能。

考虑到在人类基因组中编码的约3000种疾病相关蛋白中，目前只有不到700种作为药物靶标，因此有巨大的潜力来扩大对以前尚未被充分研究的基因作为药物靶点的研发。

2.抗体药物：第一个治疗性单克隆抗体（mAb），小鼠单抗-CD3，于1986年被批准用于治疗同种异体器官移植排斥反应。

从那时起，这类以抗体为基础的药物（Fc融合蛋白、抗体片段和抗体-药物偶联物）已成为治疗各种疾病（特别是癌症和免疫疾病）的主要手段。

抗体通过调节信号通路、招募细胞或蛋白质到特定位点、传递细胞毒素或中和或调节循环因子来发挥作用。

3.蛋白质替代疗法：如果说抗体药物适合治疗某些蛋白质表达异常或功能增强的罕见病，那么蛋白质替代疗法就是适合治疗蛋白质缺失或功能降低的罕见病。

一个突出的例子是使用因子VIII或因子IX分别治疗A型血友病或B型血友病患者。

在过去的几十年里，这一领域经历了大量的创新，从血浆衍生产品到重组蛋白，再到具有优越治疗特性的重组工程蛋白，为治疗罕见病提供了重要方法。

4.寡核苷酸疗法：另一种专门针对疾病相关基因的广泛策略是在RNA水平上进行干预。

已经开发了几种靶向RNA的方法，其中研究最广泛的是ASOs和siRNAs，它们都可以通过促进其靶标mRNA的降解来减少特定疾病相关蛋白的产生。

如抗体一样，ASOs和siRNAs可以作为针对具有明确分子原因的罕见疾病的高度特异性干预措施。

原则上任何基因产物都可以被靶向，而不仅仅是细胞表面或某些特定蛋白。

ASOs是一种单链分子，通过碱基配对与互补mRNA结合，并通过核糖核酸酶H选择性降解，导致相应蛋白的表达下调。

对各种化学修饰的鉴定，如硫代骨架，可以增加ASOs在体内对核酸酶降解的抗性，第二类降解靶mRNA的寡核苷酸疗法是合成siRNA，它们是一类双链RNA，同时加入了修饰的化学骨架来增强其药物性能，但siRNA在体内的传递效率较低，因此它们通常被偶联到脂质纳米颗粒或n-乙酰半乳糖胺等载体上，以保证siRNA利用这些载体实现传递到肝脏的能力。

5.基因和细胞治疗：利用病毒载体的基因治疗可用于罕见疾病，一般包括两种情况。

（1）对于某些罕见病，其治疗目标是补偿特定蛋白质表达或功能的损失，如在平滑肌肌动蛋白**A中，载体与表达目的蛋白的基因结合，在适当的启动子的控制下表达目的蛋白，补充目的蛋白在细胞内的功能。

相反，对于像亨廷顿病这样的疾病，其目的是抑制致病基因的表达，可以引入短发夹RNA抑或是CRISPR-Cas9技术，还可以利用RNA干扰机制和基因编辑来抑制致病基因的表达。

（2）细胞治疗则是将细胞在体外进行基因编辑或蛋白质修饰，然后再移植回患者体内。

这种体外基因治疗方法也被认为是一种细胞治疗方法，对罕见的遗传性血液疾病（例如血友病）特别适用，它可以从患者身上收集造血干细胞（HSC），进行基因编辑或修饰，然后移植回患者体内，达到根治疾病的目标。

专家提示

遗传代谢病传统意义上以饮食和支持疗法为主，异基因造血干细胞移植可使健康供体细胞定植于酶缺陷的病患骨髓中，纠正异常代谢，达到根治疾病的目的。

但由于血脑屏障的存在，该疗法对神经系统的遗传疾病疗效甚微。

基因疗法理论上是针对单基因遗传病致病基因的靶向疗法，包括靶基因的异位替代和抑制靶基因的表达。

如果遗传代谢病的先证者基因诊断明确，该家系父母携带者再次生育时可进行产前诊断。

若为携带相同突变的胎儿，应告知家长胎儿的致病风险及可能的不良预后，由孕妇及其家庭自行决定是否采取流产或引产。

胚胎植入前，应采用遗传学诊断技术对胚胎进行植入前筛查，可避免流产或引产。