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第十章 死亡不朽的代价2（第3页）

如果自由基泄漏得快，那么退行性疾病发生得就快；如果泄漏得慢，那发病时间就被延缓，甚至完全不会发病。

以鸟类为例，它们几乎不会得任何哺乳类动物会得的衰老相关疾病（当然，蝙蝠一样也是例外）。

因此合理的假设应该是，自由基泄漏会慢慢地改变细胞的状态让它们“变老”

，而这样的状态就会让老年才表现的基因坏处开始显现。

自由基是如何在衰老的过程中改变细胞状态的？我们几乎可以确定是因为启动了某些意外的信息。

在年轻的时候自由基信号可以优化我们的健康状况，但是在年老的时可能产生害处（如同威廉姆斯所主张的拮抗多效性）。

随着细胞里的线粒体群越用越旧，开始破洞，自由基的漏出量也慢慢增高，增量或许很小但是最后总会达到启动火灾警报器的阈值，并且会一直持续增加。

这时会有数百个基因被启动，只为了让细胞维持正常状态，结果最后仍是徒劳无功，反而引发了极为轻微的慢性发炎反应，这正是许多老年疾病的特征。

[10]轻微而持续的发炎反应会改变许多其他蛋白质与基因的性质，让细胞处在更大的压力下。

我认为正是这种“原发炎”

的状态，启动了如ApoE4之类的老年表现基因的负面作用。

面对这种情况细胞只有两条路，或者妥善处理这种慢性的压力状态，或者束手无策。

不同种类的细胞处理能力不一样，这和它们本来做的“工作”

有很大的关系。

关于这方面的研究，我看过做得最好的是英国伦敦大学学院的药理学先驱孟卡达。

他曾指出神经元与它们的辅助细胞——星状细胞，会走向完全不同的命运。

神经元很依赖线粒体，如果它们无法从线粒体获得足够的能量，那细胞里的死亡装备就会启动，将自己安安静静地消灭殆尽。

阿尔茨海默病人早期症状开始显现时，大脑可能已经萎缩了将近四分之一。

而星状细胞就算没有线粒体也可以活得十分快乐。

它们可以改变能量供应来源（称为糖解转换），来抵抗默认死亡程序。

这两种极端的细胞命运或可以解释，为何退行性疾病和癌症会在老年同时发生。

如果细胞没有办法转用替代能量，那它们就会死亡，结果就是组织和器官退化缩小，赋予其他幸存下来的细胞更多的责任与工作。

相反，如果细胞能够转用替代能量就可以逃避死亡。

但是因为不断受到发炎反应的刺激，它们会在增殖的同时快速累积突变，最后终于挣脱正常细胞周期的枷锁。

如此，它们就会变形成为癌细胞。

这样说来，神经元几乎不会变成癌细胞就毫不奇怪了，事实上也是如此，神经元变成癌细胞的情况十分罕见，星状细胞则比较常见。

[11]

从这个观点来看，我们或许可以解释，为何早开始进行热量限制（比如在中年时开始，早于线粒体开始衰老破洞前）可以保护我们免受衰老相关疾病的影响。

因为热量限制可以降低线粒体泄漏、增加线粒体的数量、强化线粒体膜，使其免受伤害。

热量限制好像将生命时钟“重设”

回年轻状态。

它可以终止好几百个发炎基因，让基因回到它们年轻时代的化学环境中，并且强化细胞抵抗程序性死亡的能力。

综合上述，这一过程可以同时抑制癌症以及其他退行性疾病，并且减缓衰老的过程。

虽然可能还有很多其他因子参与其中（比如直接抑制免疫系统或抑制TOR的功能），但是基本上热量限制最大的好处，可以概括为降低自由基泄漏。

热量限制让我们的生理趋近于鸟类。

有一个让人振奋的证据指出，整套机制确实如上述预测的那样运作。

1998年日本岐阜县国际生技研究所的田中雅嗣团队，曾经检查了许多日本人的线粒体DNA，他们想知道某个常见的线粒体DNA变异（这种变异在日本人里面常见，但很不幸的是，这种变异在全世界并不常见），如何影响这些人往后的寿命。

这个变异只改变了一个DNA字母，结果稍微降低了一点点自由基泄漏，其程度非常轻微，平常很难量测出，不过这影响会持续终生。